失眠作為一種常見的睡眠障礙，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量、日間功能以及身心健康。中國(guó)睡眠研究會(huì) 2025 年 3 月發(fā)布的《2025年中國(guó)睡眠睡眠健康研究白皮書》顯示，中國(guó)18歲及以上人群睡眠困擾率為48.5%。長(zhǎng)期失眠不僅會(huì)導(dǎo)致疲勞、注意力不集中、情緒波動(dòng)等問(wèn)題，還與心血管疾病、糖尿病、抑郁癥等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

今年5月，以萊博雷生為代表的新型雙食欲素受體拮抗劑（DORA）在中國(guó)上市，標(biāo)志著中國(guó)失眠治療從“強(qiáng)制鎮(zhèn)靜”進(jìn)入正式邁入“靶向調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律”的新時(shí)代，也激發(fā)了各大藥企在該領(lǐng)域的研發(fā)熱情。

四代產(chǎn)品

從“強(qiáng)制鎮(zhèn)靜“到”靶向生理調(diào)控

失眠治療藥物從19世紀(jì)中葉發(fā)展至今，共經(jīng)歷了四代變革，從早期以簡(jiǎn)單鎮(zhèn)靜作用為主的藥物，到后來(lái)在療效、安全性等方面不斷優(yōu)化的新一代藥物，從單純延長(zhǎng)睡眠時(shí)間→改善睡眠質(zhì)量→恢復(fù)自然節(jié)律→兼顧日間功能，實(shí)現(xiàn)了從“強(qiáng)制鎮(zhèn)靜“到“靶向生理調(diào)控”的機(jī)制躍遷：

• 第一代鎮(zhèn)靜催眠藥（巴比妥類）：靶點(diǎn)為GABA-A（γ-氨基丁酸）受體，代表藥物包括巴比妥酸合成物和苯巴比妥，能延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，但睡眠質(zhì)量改善不明顯，并且其成癮性強(qiáng)、安全窗窄、有呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)，在治療失眠方面已被市場(chǎng)淘汰，現(xiàn)僅保留抗驚厥作用。

• 第二代鎮(zhèn)靜催眠藥（苯二氮卓類）：靶點(diǎn)為GABA-A受體，代表藥物包括地西泮、氨氮卓，咪達(dá)唑侖、艾司唑侖等，可縮短入睡時(shí)間至30分鐘內(nèi)，睡眠維持時(shí)間延長(zhǎng)，安全性和療效都比第一代明顯改善，但會(huì)影響睡眠結(jié)構(gòu)，減少快速眼動(dòng)睡眠期，導(dǎo)致反跳性失眠、遺忘、藥物依賴等不良反應(yīng)。
  

• 第三代鎮(zhèn)靜催眠藥（非苯二氮卓類）：靶點(diǎn)為GABA-A受體，代表藥物包括唑吡坦、扎來(lái)普隆、右佐匹克隆等，可使入睡時(shí)間縮短至15-30分鐘，減少夜間覺醒次數(shù)，雖改善了第二代存在的缺陷，相對(duì)提升了患者睡眠質(zhì)量，但仍存在日間嗜睡、頭暈、藥物依賴等副作用。
  

• 第四代失眠新藥（雙重食欲素受體拮抗劑類）：靶點(diǎn)為食欲素受體，代表藥物包括萊博雷生、蘇沃雷生、達(dá)利雷生，通過(guò)雙重阻斷食欲素受體，精準(zhǔn)調(diào)控睡眠-覺醒周期，能同時(shí)改善入睡困難和睡眠維持障礙，更接近生理性睡眠結(jié)構(gòu)，對(duì)患者日間功能影響較小，為患者帶來(lái)新治療方案。
  

整體上，從失眠治療藥物研發(fā)四代變革上可看出，傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥物由于療效局限性、成癮性、安全性欠佳正逐漸被淘汰。近年來(lái)失眠領(lǐng)域的主流目標(biāo)是精準(zhǔn)調(diào)節(jié)睡眠-覺醒機(jī)制，核心突破藥物集中在食欲素受體拮抗劑（DORAs）和新型GABA受體調(diào)節(jié)劑兩大方向，目前的聚焦在食欲素受體這個(gè)靶點(diǎn)的企業(yè)更多。

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開資料整理

優(yōu)勢(shì)顯著

食欲素受體拮抗劑開始崛起

食欲素（Orexin）是由下丘腦外側(cè)區(qū)神經(jīng)元分泌的一種神經(jīng)肽，包括食欲素A和食欲素B，它們通過(guò)與兩種G蛋白偶聯(lián)受體OX1R和OX2R結(jié)合發(fā)揮作用。食欲素系統(tǒng)在維持覺醒狀態(tài)中起著關(guān)鍵作用，激活該系統(tǒng)可促進(jìn)覺醒，而抑制其功能則能夠誘導(dǎo)睡眠。雙食欲素受體拮抗劑（DORAs）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合OX1R和OX2R，阻斷食欲素信號(hào)傳導(dǎo)，降低中樞覺醒驅(qū)動(dòng)，從而誘導(dǎo)自然睡眠。

食欲素受體分布（A）與食欲素通路機(jī)理圖（B）

圖片來(lái)源：Neurosci.Bull.36,432–448(2020).

與傳統(tǒng)GABA-A受體激動(dòng)劑相比，食欲素受體拮抗劑具有以下顯著優(yōu)勢(shì)：

• 作用機(jī)制獨(dú)特：通過(guò)調(diào)節(jié)食欲素系統(tǒng)，更精準(zhǔn)地調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，減少對(duì)日間功能的影響。

• 安全性更高：無(wú)成癮性，長(zhǎng)期使用后停藥不會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀或失眠反彈。
  

• 睡眠結(jié)構(gòu)優(yōu)化：精準(zhǔn)地模擬生理性睡眠，同時(shí)延長(zhǎng)非快速眼動(dòng)期（NREM）和快速眼動(dòng)期（REM），改善睡眠結(jié)構(gòu)，減少傳統(tǒng)藥物對(duì)REM期的抑制，避免睡眠碎片化。
  

• 政策監(jiān)管：國(guó)內(nèi)鎮(zhèn)靜失眠藥物基本屬于國(guó)家管制的二類精神藥品（艾司唑侖、右佐匹克隆等）。因食欲素受體拮抗劑成癮性低，目前美國(guó)和日本對(duì)蘇沃雷生、萊博雷生的監(jiān)管等級(jí)都不高，國(guó)內(nèi)2023年將蘇沃雷生列入第二類精神藥品目錄。因萊博雷生剛上市，目前中國(guó)對(duì)于萊博雷生的監(jiān)管尚不明確，但應(yīng)當(dāng)會(huì)參照美日政策進(jìn)行考量，若萊博雷生未被列入精神藥物管控目錄，則后續(xù)該類品種的未來(lái)將不可限量。
  

• 臨床地位：2024年發(fā)布的《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》首選推薦以萊博雷生為代表的雙食欲素受體拮抗劑（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。
  

既往的大量臨床研究已證實(shí)食欲素受體拮抗劑相比傳統(tǒng)失眠藥物具有的臨床優(yōu)勢(shì)，有望填補(bǔ)失眠領(lǐng)域臨床空白，因此其市場(chǎng)潛力不容小覷。

百億藍(lán)海

創(chuàng)新藥企迎來(lái)新的發(fā)展機(jī)遇

根據(jù)Research and Markets報(bào)告，全球失眠藥物市場(chǎng)規(guī)模在過(guò)去幾年呈現(xiàn)穩(wěn)步增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

2020年全球失眠藥物市場(chǎng)規(guī)模約為150億美元，預(yù)計(jì)到2027年將達(dá)到220億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率約為5.5%。據(jù)頭豹研究，2021-2025年，中國(guó)失眠藥物市場(chǎng)將由122.8億元增加至151.2億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為5.3%。由于中國(guó)近16年無(wú)失眠創(chuàng)新藥上市帶動(dòng)發(fā)展，市場(chǎng)規(guī)模保持較低水平。

更關(guān)鍵的是，中國(guó)失眠藥物市場(chǎng)始終處于需求未被完全滿足的狀態(tài)，未來(lái)隨著新藥上市將激發(fā)市場(chǎng)潛力，有望帶動(dòng)整體市場(chǎng)規(guī)模的爬升，預(yù)計(jì)到2030年市場(chǎng)規(guī)?？蓪⑦_(dá)到211.9億元。失眠市場(chǎng)不僅空間巨大而且競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)緩和，為創(chuàng)新藥企業(yè)帶來(lái)了新的發(fā)展機(jī)遇。

圖片來(lái)源：頭豹研究

競(jìng)爭(zhēng)緩和

國(guó)內(nèi)外布局者機(jī)會(huì)大好

數(shù)據(jù)顯示，目前全球只有13條針對(duì)失眠癥的食欲素受體拮抗劑研發(fā)管線，涉及8家公司。國(guó)外MNC在食欲素受體靶點(diǎn)研發(fā)暫處于行業(yè)領(lǐng)先地位，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)上市了3款（萊博雷生、奈莫雷生、蘇沃雷生），其中Merck &Co.、GSK、Johnson &Johnson在此領(lǐng)域布局管線較多。

與之對(duì)應(yīng)的，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)市場(chǎng)尚處導(dǎo)入期，僅有萊博雷生1款上市，不過(guò)先聲藥業(yè)與Idorsia合作研發(fā)的達(dá)利雷生于2024年7月在NMPA已正式受理，有望2025年國(guó)內(nèi)獲批上市；揚(yáng)子江藥業(yè)研發(fā)的法贊雷生在中國(guó)也已處于注冊(cè)申請(qǐng)階段，二者主要是成癮性低、作用機(jī)制更接近生理性睡眠調(diào)節(jié)，不影響日間功能，因此未來(lái)有望在國(guó)內(nèi)失眠治療市場(chǎng)占據(jù)一席之地。

表1 全球食欲素受體拮抗劑藥物研發(fā)進(jìn)展

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、藥智咨詢整理

三款上市失眠新藥臨床數(shù)據(jù)對(duì)比，市場(chǎng)表現(xiàn)優(yōu)異

從研究表明三種新藥都可以有效治療失眠，但萊博雷生睡眠維持效果較好：實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明三款DORA新藥都有效地減少了上床后的入睡時(shí)間，并且比安慰劑維持睡眠的時(shí)間更長(zhǎng)，并且喚醒時(shí)間和中斷最少。

表2 三款失眠新藥臨床數(shù)據(jù)對(duì)比

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、藥智咨詢整理

三款DORA新藥上市后，其中萊博雷生增速最快，據(jù)藥智數(shù)據(jù)，2024年全年銷售額達(dá)到了538億日元（約合25.5億元人民幣），同比+21.53%。

表3 三款失眠新藥上市后銷售額（萬(wàn)元）

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、藥智咨詢整理

小結(jié)

失眠患者人群不斷增長(zhǎng)，第一代到第三代傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物存在較多副作用，中國(guó)失眠藥市場(chǎng)自2007年右佐匹克隆上市后十六年無(wú)新藥推出，失眠這個(gè)疾病領(lǐng)域存在較大的臨床未滿足需求以及百億級(jí)藍(lán)海市場(chǎng)。

而隨著以萊博雷生為代表的食欲素受體拮抗劑在中國(guó)上市，它不僅是一款新藥的準(zhǔn)入，更標(biāo)志著中國(guó)失眠治療進(jìn)入精準(zhǔn)靶向調(diào)節(jié)時(shí)代。

同時(shí)，更關(guān)鍵的一點(diǎn)在于，失眠與減重相似，兼具醫(yī)療和消費(fèi)屬性，但不同于飽和的GLP-1賽道，目前國(guó)內(nèi)外布局失眠治療創(chuàng)新藥的企業(yè)不多，涉及8家公司共13條管線，已上市3款產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)揚(yáng)子江藥業(yè)有1款產(chǎn)品處于注冊(cè)申請(qǐng)狀態(tài)，處于臨床III期的公司有3家（GSK、強(qiáng)生、大正制藥），其中Merck &Co.、GSK、Johnson &Johnson在此領(lǐng)域布局管線較多。已上市的失眠新藥雖已展現(xiàn)出良好的臨床療效、安全性，上市后的銷售額也進(jìn)一步凸顯出全球失眠藥物的市場(chǎng)前景廣闊。

未來(lái)新型作用機(jī)制藥物如 DORAs 的市場(chǎng)份額有望進(jìn)一步擴(kuò)大，逐漸替代部分傳統(tǒng)藥物市場(chǎng)，推動(dòng)市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)增長(zhǎng)。

參考文獻(xiàn)：

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責(zé)任編輯：惜姌

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